Sau khi loại Real Betis ở vòng 16 đội, Man United lại phải đối đầu với một CLB khác ở thành phố Seville là Sevilla ở vòng tứ kết. Dĩ nhiên, Sevilla lợi hại hơn Betis nhiều khi họ từng vô địch UEFA Cup và Europa League đến 6 lần. Sevilla cũng thắng cả 2 lần gặp Man United trước đó khi hạ gục Quỷ đỏ với tỷ số 2-1 ở bán kết Europa League 2019/2020 tại Cologne và thắng chung cuộc với tỷ số tương tự ở Champions League 2017/2018 ở vòng 16 đội (0-0 sân nhà, 2-1 sân khách).
Juventus và Sporting gặp nhau lần duy nhất tại vòng bảng Champions League 2017/2018, đội bóng Italia thắng 2-1 tại Turin trước khi hòa 1-1 tại Lisbon. Trong khi đó, Feyenoord và Roma đã gặp nhau trong trận chung kết Europa Conference League mùa trước, Nicolò Zaniolo ghi bàn thắng duy nhất cho đội bóng Serie A ở phút thứ 32 tại Tirana.
Kết quả bốc thăm vòng tứ kết
Lượt đi ngày 13-4
Man United vs Sevilla
Juventus vs Sporting CP
Leverkusen vs Union Saint-Gilloise
Feyenoord vs Roma
Lượt về ngày 20-4
Sevilla vs Man United
Sporting CP vs Juventus
Union Saint-Gilloise vs Leverkusen
Roma vs Feyenoord
Vòng bán kết
Juventus/Sporting vs Man United/Sevilla
Feyenoord/Roma vs Leverkusen/Union Saint-Gilloise
