Cuộc đối đầu giữa 2 đội bóng Phú Thọ và Khánh Hòa được VPF chọn làm trận khai mạc của giải hạng năm nay, dự kiến diễn ra trên sân Việt Trì (Phú Thọ) vào ngày 20-3. Đội chủ nhà vốn là tân binh của giải hạng nhất năm nay, vừa có những chuyển đổi ở khu kỹ thuật khi đưa HLV Vũ Như Thành về thay HLV Dương Hồng Sơn và đặt quyết tâm cao ở mùa bóng năm nay. Trong khi đó Khánh Hòa đã giải được bài toán khó khăn về tài chính ở mùa bóng trước khi đã có được nhà tài trợ với số tiền 30 tỷ đồng để cụ thể hóa mục tiêu quay lại đấu trường V-League.
Những ứng viên thăng hạng khác ở mùa giải hạng nhất năm nay là Phố Hiến, Bà Rịa - Vũng Tàu và Quảng Nam. Nếu như Phố Hiến có sự khởi đầu bằng trận đấu trên sân nhà gặp Long An thì hai đội còn lại cùng thi đấu trên sân khách, Quảng Nam đến sân Bình Phước trong khi Bà Rịa - Vũng Tàu có chuyến làm khách tại An Giang.
Giải hạng nhất dự kiến diễn ra từ ngày 20-3 đến 18-9 với thể thức như mùa bóng trước (7 đội có thứ hạng cao nhất ở giai đoạn 1 sẽ vào nhóm tranh vô địch, thăng hạng; trong khi 6 đội còn lại vào nhóm B tranh trụ hạng). Năm nay giải có 1,5 suất thăng hạng V-League 2022 và đội đứng cuối cùng xuống chơi tại Giải hạng nhì 2022. Đội vô địch nhận 1 tỷ đồng tiền thưởng, trong khi đội á quân nhận 500 triệu đồng và hạng ba là 250 triệu đồng.
Cũng vào ngày 2-2, Công ty VPF đã tiến hành bốc thăm xếp lịch thi đấu Cúp Quốc gia 2021 với sự tham dự của 14 đội V-League và 13 đội hạng Nhất. Đội tân binh V-League Topenland Bình Định sẽ tiếp Long An ở vòng 1, đó cũng là trận đấu được chọn làm trận khai mạc Cúp Quốc gia 2021. Bốn đội Hà Nội, Viettel, TPHCM, Than Quảng Ninh (vào bán kết Cúp Quốc gia 2020) và Nam Định (bốc thăm ngẫu nhiên) được vào thẳng vòng 2.
